ANTIHISTAMINOVÉ PŘÍPRAVKY: Od difenhydraminu po Telfast

Historicky se termín „antihistaminika“ vztahuje na léky, které blokují receptory H1-histaminu, a léky, které působí na receptory H2-histaminu (cimetidin, ranitidin, famotidin atd.), Se nazývají blokování H2-histaminu

Historicky se termín „antihistaminika“ vztahuje na léky, které blokují H1-histaminové receptory, a léky působící na H2-histaminové receptory (cimetidin, ranitidin, famotidin atd.) Se nazývají blokátory H2-histaminu. První se používají k léčbě alergických onemocnění, druhé se používají jako antisekreční látky.

Histamin, tento nejdůležitější mediátor různých fyziologických a patologických procesů v těle, byl chemicky syntetizován v roce 1907. Následně byl izolován ze zvířecích a lidských tkání (Windaus A., Vogt W.). Ještě později byly stanoveny jeho funkce: žaludeční sekrece, funkce neurotransmiterů v centrálním nervovém systému, alergické reakce, záněty atd. O téměř 20 let později, v roce 1936, byly vytvořeny první látky s antihistaminovým účinkem (Bovet D., Staub A.). A již v 60. letech byla prokázána heterogenita receptorů v těle vůči histaminu a byly identifikovány tři jejich podtypy: H1, H2 a H3, které se liší strukturou, lokalizací a fyziologickými účinky vyplývajícími z jejich aktivace a blokády. Od této doby začíná aktivní období syntézy a klinického testování různých antihistaminik..

Četné studie prokázaly, že histamin, který působí na receptory dýchacího systému, očí a kůže, způsobuje charakteristické příznaky alergie, a antihistaminika, která selektivně blokuje receptory typu H1, jsou schopna jim předcházet a zastavit je..

Většina použitých antihistaminik má řadu specifických farmakologických vlastností, které je charakterizují jako samostatnou skupinu. Patří mezi ně následující účinky: antipruritikum, dekongestivum, antispastické, anticholinergní, antiserotoninové, sedativní a lokální anestetikum, stejně jako prevence bronchospasmu vyvolaného histaminem. Některé z nich nejsou způsobeny blokováním histaminu, ale strukturálními rysy.

Antihistaminika blokuje působení histaminu na receptory H1 kompetitivní inhibicí a jejich afinita k těmto receptorům je mnohem nižší než afinita k histaminu. Proto tyto léky nejsou schopné vytěsnit histamin navázaný na receptor, blokují pouze neobsazené nebo uvolněné receptory. Blokátory H1 jsou tedy nejúčinnější pro prevenci okamžitých alergických reakcí a v případě reakce, která se vyvíjí, zabraňují uvolňování nových částí histaminu..

Z hlediska své chemické struktury je většina z nich klasifikována jako aminy rozpustné v tucích, které mají podobnou strukturu. Jádro (R1) je představováno aromatickou a / nebo heterocyklickou skupinou a je spojeno molekulou dusíku, kyslíku nebo uhlíku (X) s aminoskupinou. Jádro určuje závažnost antihistaminové aktivity a některé vlastnosti látky. Při znalosti jeho složení je možné předpovědět sílu léčiva a jeho účinky, například schopnost proniknout hematoencefalickou bariérou.

Existuje několik klasifikací antihistaminik, ačkoli žádná není obecně přijímána. Podle jedné z nejpopulárnějších klasifikací se antihistaminika dělí v době vzniku na léky první a druhé generace. Léky první generace se také nazývají sedativa (kvůli dominantnímu vedlejšímu účinku), na rozdíl od nesedativních léků druhé generace. V současné době je zvykem rozlišovat třetí generaci: zahrnuje zásadně nová léčiva - aktivní metabolity, které kromě nejvyšší antihistaminové aktivity vykazují absenci sedativního účinku a kardiotoxický účinek charakteristický pro léky druhé generace (viz tabulka).

Kromě toho se antihistaminika podle své chemické struktury (v závislosti na vazbě X) dělí do několika skupin (ethanolaminy, ethylenediaminy, alkylaminy, deriváty alfa-karbolinu, chinuklidin, fenothiazin, piperazin a piperidin).

Antihistaminika první generace (sedativa). Všechny z nich jsou snadno rozpustné v tucích a kromě H1-histaminu také blokují cholinergní, muskarinové a serotoninové receptory. Jako kompetitivní blokátory se reverzibilně váží na receptory H1, což vede k použití poměrně vysokých dávek. Následující farmakologické vlastnosti jsou pro ně nejtypičtější..

• Sedativní účinek je dán skutečností, že většina antihistaminik první generace, která se snadno rozpouští v lipidech, dobře proniká hematoencefalickou bariérou a váže se na receptory H1 v mozku. Možná, že jejich sedativní účinek spočívá v blokování centrálních serotoninových a acetylcholinových receptorů. Stupeň projevu sedativního účinku první generace se u různých drog a u různých pacientů od středně těžkého až po těžký liší a zvyšuje se při kombinaci s alkoholem a psychotropními látkami. Některé se používají jako prášky na spaní (doxylamin). Zřídka se místo sedace vyskytuje psychomotorická agitace (častěji ve středních terapeutických dávkách u dětí a ve vysokých toxických dávkách u dospělých). Vzhledem k sedativnímu účinku nelze většinu léků použít během práce vyžadující pozornost. Všechny léky první generace potencují účinek sedativních a hypnotik, narkotických a nenarkotických analgetik, monoaminooxidázy a inhibitorů alkoholu..
• Anxiolytický účinek inherentní hydroxyzinu může být způsoben potlačením aktivity v určitých oblastech subkortikální oblasti centrálního nervového systému.
• Atropinové reakce spojené s anticholinergními vlastnostmi léčiv jsou nejtypičtější pro ethanolaminy a ethylenediaminy. Projevuje se sucho v ústech a nosohltanu, retence moči, zácpa, tachykardie a poruchy zraku. Tyto vlastnosti zajišťují účinnost diskutovaných fondů pro nealergickou rýmu. Současně mohou zvýšit obstrukci bronchiálního astmatu (v důsledku zvýšení viskozity sputa), způsobit exacerbaci glaukomu a vést k obstrukci močového měchýře v adenomu prostaty atd..
• Antiemetický a anti-čerpací účinek je také pravděpodobně spojen s centrálním anticholinergním účinkem léčiv. Některá antihistaminika (difenhydramin, promethazin, cyklizin, meklizin) snižují stimulaci vestibulárních receptorů a inhibují funkci labyrintu, a proto je lze použít při pohybových onemocněních.
• Řada blokátorů H1-histaminu potlačuje příznaky parkinsonismu, což je způsobeno centrální inhibicí účinků acetylcholinu.
• Antitusický účinek je pro difenhydramin nejtypičtější, je realizován přímým působením na centrum kašle v prodloužené míše..
• Antiserotoninový účinek, charakteristický především pro cyproheptadin, určuje jeho použití při migréně.
• Účinek blokující α1 s periferní vazodilatací, zvláště inherentní antihistaminikům ze skupiny fenothiazinů, může u citlivých jedinců vést k přechodnému snížení krevního tlaku..
• Pro většinu antihistaminik je charakteristický účinek lokálního anestetika (podobný kokainu) (vzniká snížením propustnosti membrán pro sodíkové ionty). Difenhydramin a promethazin jsou silnější lokální anestetika než novokain. Zároveň mají systémové účinky podobné chinidinu, projevující se prodloužením refrakterní fáze a rozvojem komorové tachykardie..
• Tachyfylaxe: pokles antihistaminové aktivity při dlouhodobém užívání, což potvrzuje potřebu střídání léků každé 2-3 týdny.
• Je třeba poznamenat, že antihistaminika první generace se liší od druhé generace v krátké době expozice s relativně rychlým nástupem klinického účinku. Mnoho z nich je k dispozici v parenterální formě. Všechny výše uvedené, stejně jako nízké náklady, určují rozšířené užívání antihistaminik dnes..

Mnoho z těchto vlastností navíc umožnilo „starým“ antihistaminikům zaujmout místo v léčbě určitých patologických stavů (migréna, poruchy spánku, extrapyramidové poruchy, úzkost, kinetóza atd.), Které nejsou spojeny s alergiemi. Mnoho antihistaminik první generace je součástí kombinovaných léků používaných při nachlazení, jako jsou sedativa, hypnotika a další složky..

Nejčastěji se používají chloropyramin, difenhydramin, klemastin, cyproheptadin, promethazin, fencarol a hydroxyzin.

Chloropyramin (Suprastin) je jedním z nejčastěji používaných sedativních antihistaminik. Má významnou antihistaminickou aktivitu, periferní anticholinergní a mírný antispasmodický účinek. Účinné ve většině případů při léčbě sezónní a celoroční alergické rinokonjunktivitidy, Quinckeho edému, kopřivky, atopické dermatitidy, ekzému, svědění různých etiologií; v parenterální formě - k léčbě akutních alergických stavů vyžadujících pohotovostní péči. Poskytuje širokou škálu terapeutických dávek, které mají být použity. Neakumuluje se v krevním séru, proto při dlouhodobém užívání nezpůsobuje předávkování. Suprastin se vyznačuje rychlým nástupem účinku a krátkým trváním (včetně vedlejších) účinků. V tomto případě lze chloropyramin kombinovat s nesedativními blokátory H1, aby se prodloužila doba antialergického účinku. Suprastin je v současné době jedním z nejprodávanějších antihistaminik v Rusku. To objektivně souvisí s prokázanou vysokou účinností, kontrolovatelností jeho klinického účinku, dostupností různých dávkových forem, včetně injekčních, a nízkou cenou..

Difenhydramin, u nás nejlépe známý jako difenhydramin, je jedním z prvních syntetizovaných blokátorů H1. Má poměrně vysokou antihistaminickou aktivitu a snižuje závažnost alergických a pseudoalergických reakcí. Díky výraznému anticholinergnímu účinku má antitusický, antiemetický účinek a současně způsobuje suchost sliznic, zadržování moči. Díky své lipofilitě poskytuje difenhydramin výraznou sedaci a lze jej použít jako hypnotikum. Má významný lokální anestetický účinek, v důsledku čehož se někdy používá jako alternativa intolerance k novokainu a lidokainu. Difenhydramin je dodáván v různých dávkových formách, včetně pro parenterální použití, které určily jeho široké použití v urgentní terapii. Významné spektrum vedlejších účinků, nepředvídatelnost následků a účinků na centrální nervový systém však vyžaduje zvýšenou pozornost při jeho používání a pokud možno i při použití alternativních prostředků..

Clemastin (tavegil) je vysoce účinné antihistaminikum, podobné účinku jako difenhydramin. Má vysokou anticholinergní aktivitu, ale v menší míře proniká hematoencefalickou bariérou. Existuje také v injekční formě, kterou lze použít jako další lék na anafylaktický šok a angioedém, k prevenci a léčbě alergických a pseudoalergických reakcí. Je však známa přecitlivělost na klemastin a jiná antihistaminika s podobnou chemickou strukturou..

Cyproheptadin (peritol) má spolu s antihistaminikem významný antiserotoninový účinek. V tomto ohledu se používá hlavně u některých forem migrény, dumpingového syndromu, jako prostředku ke zvýšení chuti k jídlu, u anorexie různého původu. Je lékem volby na studenou kopřivku.

Promethazin (pipolfen) - výrazný účinek na centrální nervový systém určil jeho použití při Menierově syndromu, chorea, encefalitidě, mořské nemoci a nemoci vzduchu jako antiemetikum. V anesteziologii se promethazin používá jako součást lytických směsí pro zesílení anestezie.

Quifenadin (fencarol) - má menší antihistaminovou aktivitu než difenhydramin, ale také se vyznačuje menším průnikem hematoencefalickou bariérou, což určuje nižší závažnost jeho sedativních vlastností. Fencarol navíc nejen blokuje receptory histaminu H1, ale také snižuje obsah histaminu ve tkáních. Může být použit při rozvoji tolerance k jiným sedativním antihistaminikům.

Hydroxyzin (atarax) - navzdory své antihistaminové aktivitě se nepoužívá jako antialergikum. Používá se jako anxiolytikum, sedativum, svalové relaxanci a antipruritikum.

Takže antihistaminika první generace, která ovlivňují jak H1, tak i další receptory (serotoninové, centrální a periferní cholinergní receptory, a-adrenergní receptory), mají různé účinky, což určovalo jejich použití za mnoha podmínek. Závažnost nežádoucích účinků jim však neumožňuje považovat je za léky první volby při léčbě alergických onemocnění. Zkušenosti získané během jejich používání umožnily vývoj jednosměrných léků - druhé generace antihistaminik.

Antihistaminika druhé generace (nesedativní). Na rozdíl od předchozí generace nemají téměř žádné sedativní a anticholinergní účinky, ale liší se svou selektivitou působení na receptory H1. U nich však byl v různé míře zaznamenán kardiotoxický účinek..

Nejběžnější pro ně jsou následující vlastnosti.

• Vysoká specificita a vysoká afinita k receptorům H1 bez účinku na receptory cholinu a serotoninu.
• Rychlý nástup klinického účinku a doba působení. Prodloužení lze dosáhnout díky vysoké vazbě na bílkoviny, akumulaci léčiva a jeho metabolitů v těle a opožděnému vylučování.
• Minimální sedace při užívání léků v terapeutických dávkách. Vysvětluje to slabý průchod hematoencefalickou bariérou v důsledku strukturálních rysů těchto fondů. U některých zvláště citlivých jedinců se může objevit mírná ospalost, což je zřídka důvodem pro vysazení léku.
• Nedostatek tachyfylaxe při dlouhodobém užívání.
• Schopnost blokovat draslíkové kanály srdečního svalu, která je spojena s prodloužením QT intervalu a poruchami srdečního rytmu. Riziko tohoto vedlejšího účinku se zvyšuje s kombinací antihistaminik s antifungálními látkami (ketokonazol a intrakonazol), makrolidy (erythromycin a klarithromycin), antidepresivy (fluoxetin, sertralin a paroxetin), při užívání grapefruitového džusu, stejně jako u pacientů s těžkou.
• Nedostatek parenterálních forem, nicméně některé z nich (azelastin, levokabastin, bamipin) jsou dostupné jako topické formy.

Níže jsou uvedeny antihistaminika druhé generace s nejcharakterističtějšími vlastnostmi pro ně..

Terfenadin je první antihistaminikum bez tlumivého účinku na centrální nervový systém. Jeho vznik v roce 1977 byl výsledkem studie jak typů histaminových receptorů, tak vlastností struktury a působení stávajících blokátorů H1 a položil základ pro vývoj nové generace antihistaminik. V současné době se terfenadin používá stále méně, což souvisí s odhalenou zvýšenou schopností způsobit fatální arytmie spojené s prodloužením QT intervalu (torsade de pointes).

Astemizol je jedním z nejdéle působících léků ve skupině (poločas jeho aktivního metabolitu je až 20 dní). Je charakterizována ireverzibilní vazbou na receptory H1. Prakticky žádný sedativní účinek, neinteraguje s alkoholem. Vzhledem k tomu, že astemizol má opožděný účinek na průběh onemocnění, je v akutním procesu jeho použití nepraktické, ale u chronických alergických onemocnění jej lze ospravedlnit. Vzhledem k tomu, že lék má schopnost hromadit se v těle, zvyšuje se riziko vzniku závažných srdečních arytmií, někdy smrtelných. Kvůli těmto nebezpečným vedlejším účinkům byl prodej astemizolu ve Spojených státech a některých dalších zemích pozastaven.

Akrivastin (Semprex) je lék s vysokou antihistaminovou aktivitou s minimálním sedativním a anticholinergním účinkem. Rysem jeho farmakokinetiky je nízká rychlost metabolismu a absence kumulace. Akrivastin je upřednostňován v případech, kdy není nutná trvalá antialergická léčba kvůli rychlému dosažení účinku a krátkodobému působení, což umožňuje flexibilní dávkovací režim.

Dimetenden (fenistil) je nejblíže k antihistaminikům první generace, ale liší se od nich mnohem nižší závažností sedativního a muskarinového účinku, vyšší antialergickou aktivitou a dobou působení.

Loratadin (claritin) je jedním z nejprodávanějších léků druhé generace, což je docela srozumitelné a logické. Jeho antihistaminová aktivita je vyšší než u astemizolu a terfenadinu, kvůli větší síle vazby na periferní receptory H1. Lék nemá sedativní účinek a nezesiluje účinek alkoholu. Kromě toho loratadin prakticky neinteraguje s jinými léky a nemá kardiotoxický účinek..

Následující antihistaminika jsou topické přípravky a jsou určeny k úlevě od místních projevů alergií.

Levokabastin (histimet) se používá ve formě očních kapek k léčbě histaminově závislé alergické konjunktivitidy nebo jako sprej na alergickou rýmu. Při lokální aplikaci vstupuje do systémového oběhu v zanedbatelném množství a nemá nežádoucí účinky na centrální nervový a kardiovaskulární systém..

Azelastin (alergodil) je vysoce účinný lék na léčbu alergické rýmy a konjunktivitidy. Při použití jako nosní sprej a oční kapky nemá azelastin prakticky žádný systémový účinek.

Další lokální antihistaminikum - bamipin (soventol) ve formě gelu je určen k použití při alergických kožních lézích doprovázených svěděním, bodnutím hmyzem, popáleninami od medúz, omrzlinami, spálením sluncem a mírnými popáleninami.

Antihistaminika (metabolity) třetí generace. Jejich zásadní rozdíl spočívá v tom, že se jedná o aktivní metabolity antihistaminik předchozí generace. Jejich hlavním rysem je neschopnost ovlivnit QT interval. V současné době představují dva léky - cetirizin a fexofenadin.

Cetirizin (zyrtec) je vysoce selektivní antagonista periferních receptorů H1. Je to aktivní metabolit hydroxyzinu, který má mnohem méně výrazný sedativní účinek. Cetirizin není v těle téměř metabolizován a rychlost jeho eliminace závisí na funkci ledvin. Jeho charakteristickým rysem je jeho vysoká schopnost pronikat kůží, a tedy jeho účinnost při projevech kožní alergie. Cetirizin ani v experimentu, ani na klinice nevykázal žádný arytmogenní účinek na srdce, což předurčilo oblast praktického užívání metabolitních léků a určilo vytvoření nového léku - fexofenadinu.

Fexofenadin (Telfast) je aktivní metabolit terfenadinu. Fexofenadin nepodléhá transformacím v těle a jeho kinetika se nemění při zhoršené funkci jater a ledvin. Nevstupuje do žádných lékových interakcí, nemá sedativní účinek a neovlivňuje psychomotorickou aktivitu. V tomto ohledu je lék schválen pro použití osobami, jejichž činnosti vyžadují zvýšenou pozornost. Studie účinku fexofenadinu na hodnotu QT ukázala jak v experimentu, tak na klinice úplnou absenci kardiotropního účinku při použití vysokých dávek a při dlouhodobém užívání. Spolu s maximální bezpečností tento lék prokázal schopnost zmírnit příznaky při léčbě sezónní alergické rýmy a chronické idiopatické kopřivky. Díky vlastnostem farmakokinetiky, bezpečnostnímu profilu a vysoké klinické účinnosti je tedy fexofenadin nejslibnějším antihistaminem v současnosti..

Takže v arzenálu lékaře je dostatečné množství antihistaminik s různými vlastnostmi. Je však třeba mít na paměti, že poskytují pouze symptomatickou úlevu od alergií. Kromě toho můžete v závislosti na konkrétní situaci použít jak různé léky, tak jejich různé formy. Je také důležité, aby lékař pamatoval na bezpečnost antihistaminik..

Aktivní metabolit terfenadinu

Mezi nesedativní antagonisty H1 patří terfenadin (Seldane), astemizol (Hismanal), loratidin (Claritin) a akrivastin (v kombinaci s pseudoefedrinem - DuAct). Terfenadin a astemizol schváleny pro distribuci v USA.

Předávkování těmito léky, chemicky blízké tricyklickým antidepresivům, může vést k život ohrožujícím komorovým arytmiím, včetně torsades de pointes. Léčba je symptomatická a podpůrná; užitečný je síran hořečnatý, následovaný umělým zrychlením srdeční frekvence.

Piruetová tachykardie vyvolaná antagonisty H1 je obvykle spojena se zvýšenou koncentrací léčiva. Má 3 hlavní důvody: jejich úmyslné předávkování (900-3360 mg), oslabení metabolismu s nemocnými játry (cirhóza kvůli zneužívání alkoholu) a lékové interakce.

Zvýšená hladina terfenadinu, astemizolu nebo jeho metabolitu demethylastemizolu, způsobená jejich předávkováním nebo metabolickými poruchami, blokuje transmembránový tok draslíku mechanismem podobným mechanismu pozorovanému u arytmie vyvolané chinidinem. To zpomaluje repolarizaci, což způsobuje charakteristické prodloužení QT intervalu a morfologické změny v komplexu TU, což odpovídá piruetové tachykardii..

a) Struktura a klasifikace. Strukturní vzorce terfenadinu, astemizolu, loratidinu a akrivastinu jsou uvedeny na obrázku níže. Terfenadin je strukturálně příbuzný haloperidolu. Předpokládá se, že butanolová část jeho molekuly je zodpovědná za nepřítomnost depresivního účinku tohoto antagonisty H1 na centrální nervový systém. Antihistaminické vlastnosti s největší pravděpodobností souvisejí s a-difenyl-4-piperidin-methanolovým zbytkem. Molekulová hmotnost je 471,7.

Molekula astimizolu zahrnuje piperidin-2-aminobenzimidazolový zbytek, který je nezbytný pro antihistaminovou aktivitu. Molekulová hmotnost tohoto antagonisty H1 je 458,6.

Loratidin také obsahuje piperidinový kruh a je strukturně příbuzný s acetadinem (Optimin) a cykloheptadinem (periaktin). Kromě toho je chemicky podobný imipraminu (Tofranil), nortriptylinu (Pamelor) a doxepinu (Jinequane). Jeho molekulová hmotnost je 392,9.

Akrivastin je postranní řetězec metabolitu triprolidinu (Actidil) s molekulovou hmotností 348,4.

b) Aplikace. Terfenadin, astemizol, loratidin a akrivastin se používají k systematické léčbě alergické rýmy, chronické rýmy a chronické kopřivky.

c) Dávkové formy. Ve Spojených státech se terfenadin (Seldane) používá ve formě 60 mg tablet. Toto činidlo (60 mg) je také dostupné v kombinaci s pseudoefedrinem (10 mg lisované tablety s okamžitým uvolňováním nebo 100 mg tablety s prodlouženým uvolňováním) (Seldane-D). Ve Velké Británii je terfenadin k dispozici ve formě 60 mg tablet a suspenze (6 mg / ml).

Astemizol je ve Spojených státech k dispozici ve formě 10 mg bílých tablet s půlicí rýhou (Hismanal). Ve Velké Británii existují nejen takové tablety, ale také suspenze s ovocnou vůní (1 a 2 mg / ml).

d) Zdroj. Tito antagonisté receptoru H1 jsou syntetické látky.

nabídka - 2krát denně; tid - 3krát denně; qid - 4krát denně; B - dospělí; D - děti.
* Pediatrická dávka je určena pro pacienty s hmotností nižší než 40 kg.
** Tableta této velikosti odpovídá léku s dlouhodobým účinkem.
*** Pro tablety s prodlouženým uvolňováním.
**** Není schváleno pro použití v USA.

e) Terapeutická dávka:

- Astemizol. U dětí užívajících více než 10 mg (1 tabletu) perorálně denně je možné prodloužení Q-T intervalu, ventrikulární arytmie, závažné reakce na léky a smrt.

- Terfenadin. Terfenadin je považován za nové antihistaminikum bez sedativních nebo anticholinergních vlastností. Jeho terapeutická dávka pro děti ve věku 3 až 6 let je 15 mg dvakrát denně a 7 let a starší (v Evropě a Kanadě) - 30 mg dvakrát denně. Terfenadin je jediný lék v této skupině, který je schválen pro použití dospělými ve Spojených státech..

f) Toxická dávka. U pacienta, který užíval 60 mg terfenadinu dvakrát denně s ketokonazolem, se vyvinula těžká tachykardie, ale přežila. U 26letého pacienta byl po perorálním podání 900-1200 mg terfenadinu pozorován stejný profil. Toto činidlo v dávce 360 ​​mg / den může způsobit prodloužení QT intervalu. Děti, které dostaly 60-600 mg terfenadinu, pociťovaly zvýšenou únavu, návaly horka, ospalost a tachykardii..

Jeden pacient užil 3360 mg terfenadinu, 7 g cefalexinu a 1200 mg ibuprofenu; O 15 hodin později se u něj vyvinula piruetová tachykardie. Dávky pod 170 mg se nejeví jako toxické pro malé děti. Loratidin 160 mg byl také dobře snášen.

g) Smrtící dávka. Smrtící dávka nesedativních antihistaminik nebyla stanovena.

h) Toxikokinetika:

- Sání. Toxikokinetické parametry nesedativních antagonistů receptoru H1 jsou shrnuty v tabulce níže. Všechny tyto látky se dobře vstřebávají. Terfenadin a astemizol se silně váží na bílkoviny.

Terfenadin. Po perorálním podání 60 mg dvakrát denně je sérová hladina terfenadinu 10 ng / ml a jeho hlavní metabolit je od 215 do 250 ng / ml. Průměrná maximální koncentrace léčiva v krvi po podání jedné dávky 120 mg je 501 ng / ml; pozoruje se po 2,3 hodinách.

Astemizol. Průměrná rovnovážná koncentrace astemizolu v séru spolu s jeho hydroxylovanými metabolity je 3,8 ng / ml u dospívajících a 2,72-3,63 ng / ml u dospělých po podání 10 mg / den. 97% těchto látek se váže na bílkoviny. Distribuční objem je 250 l / kg.

Loratidin. Po 1 - 1,5 hodině po užití tobolek o hmotnosti 10, 20 a 40 mg jsou pozorovány maximální plazmatické hladiny 5, 11, respektive 26 ng / ml. Plazmatické proteiny váží 97-99% loratidinu.

- Rozdělení. Akrivastin. Distribuční objem akrivastinu je 0,64 l / kg.

Terfenadin. Původní léčivo ani jeho metabolity nepřekračují hematoencefalickou bariéru. Distribuční objem nebyl stanoven.

- Vylučování. Terfenadin. Více než 99% absorbované dávky se metabolizuje v játrech cytochromem P4503A4 na dva metabolity - karboxylovou kyselinu analogickou s původním léčivem (s určitou antihistaminovou aktivitou) a derivát piperidinkarbinolu (bez antihistaminové aktivity). Poločas (fáze alfa) je 3-4 hodiny a poločas (fáze beta) je 20,3 hodiny. Vylučování se provádí stolicí (60%) a močí.

Astemizol. Astemizol je rozsáhle metabolizován aromatickou hydroxylací, oxidační dealkylací a glukuronidací. Aktivním metabolitem je demethylastemizol. Zdánlivý poločas astemizolu je přibližně 20–60 hodin a jeho metabolit je 18–20 dní. V případě předávkování byl poločas v séru 13,5 dne.

Loratidin. Loratidin je rozsáhle metabolizován v játrech na derivát se slabou aktivitou. Poločas se pohybuje od 7,8 do 15 hodin.

Akrivastin. Poločas je téměř 1,7 hodiny. Celková clearance je 4,4 ml / min na 1 kg. Průměrné maximální plazmatické koncentrace jsou 7 μg / l (pro základní léčivo) a 179 μg / l (pro metabolity); je jich dosaženo přibližně 1,4 hodiny po požití jedné dávky 4 mg (tobolky) nebo 17 mg (roztok). Přibližně 15-17% dávky se nachází v moči.

- Interakce léků. Při současném užívání terfenadinu (Seldane) nebo astemizolu s antifungální látkou ketokonazolem (Nizoral) byly pozorovány symptomaticky život ohrožující ventrikulární arytmie. Ketokonazol může u zdravých lidí způsobit prodloužení QT intervalu, a to buď samostatně, nebo v kombinaci s terfenadinem. Ketokonazol a itrakonazol inhibují metabolismus terfenadinu a snižují jeho clearance a jeho aktivní metabolit.

Stejný účinek může mít jakýkoli prostředek, který inhibuje jaterní systém cytochromu P450, zejména erythromycin, ciprofloxacin, cimetidin nebo disulfiram.

V případě poruchy funkce jater, užívání ketokonazolu, troleandomycinu nebo makrolidových antibiotik, včetně erytromycinu, nebo za podmínek, které mohou vést k prodloužení QT intervalu (například hypokalémie, vrozený syndrom QT, prokainamid, chinidin, disopyramid), doporučené dávky terfenadinu a astemizol může způsobit prodloužení Q-T intervalu, torsades de pointes a / nebo ventrikulární tachykardii s rizikem srdeční zástavy a smrti.

Astemizol je kontraindikován při dysfunkci jater nebo nerovnováze elektrolytů, zejména hypokalemii a hypomagnezémii, stejně jako perorální diuretika, která potenciálně vyvolávají abnormality elektrolytů. Chronická léčba astemizolem v kombinaci s propoxyfenem může vést k významnému prodloužení QT intervalu a život ohrožujícím ventrikulárním arytmiím, i když hladina tohoto antagonisty H1 bude v terapeutickém rozmezí.

i) Těhotenství a kojení. Terfenadin a astemizol jsou klasifikovány jako těhotenství kategorie C (bez rizika). Nebyly však provedeny žádné kontrolované klinické studie týkající se použití terfenadinu, astemizolu, loratidinu a akrivastinu u těhotných a kojících žen. Loratidin se vylučuje do mateřského mléka.

j) Mechanismus působení. Tyto antihistaminika zcela blokují receptory H1 a H3. Níže uvedená tabulka porovnává farmakologické vlastnosti klasických a nesedativních antihistaminik. Terfenadin (Seldane) a astemizol (Hismanal) jsou prodávány ve Spojených státech.

Terfenadin. Terfenadin je selektivní antagonista receptoru H1, který nevykazuje významné anticholinergní, alfa a beta adrenergní a antiserotoninové účinky. Váže se hlavně ne na centrální, ale na periferní receptory H1.

Astemizol. Astemizol je dlouhodobě působící selektivní antagonista receptoru H1, který nemá výrazný účinek na centrální a autonomní nervový systém. Blokuje hlavně periferní receptory a váže je na 3 dny. Slabý účinek je však zaznamenán také na úrovni mozečku. Astemizol špatně proniká do centrálního nervového systému, což může vysvětlovat jeho nedostatek sedativních vlastností.

Loratidin. Loratidin je selektivní antagonista periferních H-receptorů, který nemá znatelný účinek na centrální a autonomní nervový systém..

Akrivastin. Akrivastin je silný kompetitivní antagonista receptoru H1. Pokud jde o sílu a trvání účinku, je to podobné jako s triprolidinem.

Antagonisté receptoru H1 (např. Astemizol) jsou strukturně podobní tricyklickým antidepresivům, která jsou známá svou schopností vyvolat tachykardii. Stimulace histaminových receptorů (H1 a H2) myokardu zvyšuje hladinu cyklického AMP aktivací adenylátcyklázy a fosforylázy, což má pozitivní inotropní a chronotropní účinky.

Receptory typu H3 jsou lokalizovány nejen v centrálním nervovém systému, ale také v periferních tkáních, kde plní inhibiční funkci. Pravděpodobně by měly být přidány do seznamu presynaptických receptorů, které regulují procesy nervového vedení v gastrointestinálním traktu. Zatím není jasné, zda agonisté a antagonisté receptoru H3 mohou mít klinický význam.

Struktura histaminu a typických antagonistů receptoru H1.
Z praktických důvodů jsou nyní antagonisté H1 často rozděleni na látky první generace s relativně výrazným sedativním účinkem a látky druhé generace, u nichž je tento účinek znatelně slabší..
Druhá skupina zahrnuje většinu antagonistů H1 od roku 1981, z nichž jsou nejznámější terfenadin, astemizol, loratadin a cetirizin..
Někteří antagonisté H1 druhé generace je obtížné připsat žádné tradiční třídě - alkylaminy (například chlorfeniramin),
ethanolaminy (například difenhydramin), piperaziny (například hydroxyzin), piperidiny, ethylenediaminy a fenothiaziny. Například, i když terfenadin,
astemizol, loratadin, ketotifen a levokabastin obsahují ve svých molekulách piperidinový kruh, nelze je kombinovat do jedné skupiny chemických sloučenin.
Cetirizin, ketotifen a azelastin nejsou schváleny pro použití v USA.

FEXOFENADIN (FEXOFENADIN)

farmaceutický účinek

Blokátor histaminových Hi receptorů. Fexofenadin je farmakologicky aktivní metabolit terfenadinu. Nezklidňuje.

Antihistaminový účinek se dostaví po 1 hodině, maxima dosáhne po 6 hodinách a přetrvává po dobu 24 hodin. Po 28 dnech podávání nebyla pozorována žádná závislost.

Bylo zjištěno, že při perorálním podání v rozmezí dávek od 10 mg do 130 mg je účinnost fexofenadinu závislá na dávce.

Farmakokinetika

Indikace účinné látky FEXOFENADIN

Dávkovací režim

Vedlejší účinek

Kontraindikace pro použití

Aplikace během těhotenství a kojení

Fexofenadin je kontraindikován během těhotenství a kojení (kojení).

Fexofenadin přechází do mateřského mléka. Pokud je nutné užívat fexofenadin během laktace, měla by být vyřešena otázka ukončení kojení.

Žádost o porušení funkce jater

Žádost o poškození funkce ledvin

Používejte opatrně u pacientů s renální nedostatečností.

Aplikace u dětí

Užívání drogy u dětí do 6 let se nedoporučuje.

Použití u starších pacientů

Používejte opatrně u starších pacientů.

speciální instrukce

Používejte opatrně u starších pacientů, u pacientů s renální nebo jaterní nedostatečností.

Účinnost a bezpečnost používání fexofenadinu u dětí mladších 6 let nebyla studována.

Vliv na schopnost řídit vozidla a používat mechanismy

Na základě farmakodynamického profilu a známých vedlejších účinků lze předpokládat, že účinek fexofenadinu na schopnost řídit vozidla a činnosti vyžadující zvýšenou koncentraci pozornosti je nepravděpodobné. Při provádění objektivních studií bylo prokázáno, že fexofenadin významně neovlivňuje funkce centrálního nervového systému. Doporučuje se však zkontrolovat jednotlivé reakce před řízením nebo zapojením do jiných potenciálně nebezpečných činností..

Lékové interakce

Fexofenadin není biotransformován v játrech, a proto neinteraguje s jinými léky, které podléhají jaterním metabolismem.

Bylo prokázáno, že při současném podávání fexofenadinu s erythromycinem nebo ketokonazolem se koncentrace fexofenadinu v plazmě zvyšuje 2 až 3krát, což je zjevně spojeno se zvýšením absorpce z gastrointestinálního traktu a se snížením vylučování žluči nebo gastrointestinální sekrecí. Současně nebyly pozorovány žádné změny v QT intervalu.

Při užívání antacid obsahujících hliník nebo hořčík 15 minut před užitím fexofenadinu bylo pozorováno snížení jeho biologické dostupnosti, pravděpodobně v důsledku vazby v gastrointestinálním traktu. Doporučený časový interval mezi užitím fexofenadinu a antacidy obsahujícími hydroxid hlinitý nebo hořečnatý je 2 hodiny.

Neinteraguje s omeprazolem, s léky metabolizovanými v játrech.

Terfenadin

Obsah

• Strukturní vzorec
• Latinský název látky je terfenadin
• Farmakologická skupina látky terfenadin
• Vlastnosti látky Terfenadin
• Farmakologie

• Aplikace látky terfenadin
• Kontraindikace
• Omezení použití
• Aplikace během těhotenství a kojení
• Nežádoucí účinky látky terfenadin

• Interakce
• Předávkovat
• Cesta podání
• Bezpečnostní opatření pro terfenadin
• Interakce s jinými účinnými látkami

• Obchodní názvy

Strukturní vzorec

Ruské jméno

Latinský název látky je terfenadin

Chemický název

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky terfenadin

• H₁-antihistaminika

Nosologická klasifikace (ICD-10)

• H10.1 Akutní atopická konjunktivitida
• J30 Vasomotorická a alergická rýma
• J45 Astma
• L20 Atopická dermatitida
• L27 Dermatitida způsobená látkami užívanými ústy
• L29 Pruritus
• L30 Jiná dermatitida
• L50 Kopřivka
• T78.3 Angioedém
• T78.4 Alergie NS
• W57 Kousnutí nebo bodnutí nejedovatým hmyzem a jinými jedovatými členovci
• Y40 - Y59 Léky, léky a biologické látky způsobující nežádoucí účinky při terapeutickém použití

Kód CAS

Vlastnosti látky Terfenadin

Derivát piperidinu. Bílý nebo téměř bílý krystalický prášek. Špatně rozpustný ve vodě, snadno rozpustný v chloroformu, rozpustný v alkoholu.

Farmakologie

Selektivně blokuje periferní histamin H₁-receptory, zabraňuje křečím hladkého svalstva vyvolaným histaminem, vč. bronchokonstrikce u pacientů s astmatem, expanze kapilár a zvýšení jejich propustnosti, rozvoj angioedému tkání, erytém, svědění. Účinek se dostaví během 1-2 hodin po požití, dosáhne maxima 3-4 hodiny a přetrvává déle než 12 hodin.Při alergické rýmě ulevuje a snižuje frekvenci kýchání, výtoku z nosu, svědění a slzení. Má slabý anticholinergní účinek, schopnost blokovat draslíkové kanály kardiomyocytů, nemá depresivní účinek na centrální nervový systém. Snižuje závažnost bronchospasmu způsobeného cvičením a hyperventilací plic. Zvýšení hladiny terfenadinu v krvi (s onemocněním jater, současným užíváním jiných léků, předávkováním atd.) Může být doprovázeno zvýšením QT intervalu a rozvojem srdečních komplikací.

V experimentálních studiích nebyly zjištěny žádné karcinogenní a mutagenní účinky, stejně jako účinky na plodnost. V dávkách výrazně vyšších, než jsou doporučené pro člověka, způsobuje u potkanů ​​malformace plodu.

Po perorálním podání se absorbuje asi 70% (absorpce nezávisí na příjmu potravy); stanoveno v krevní plazmě po 30 minutách. T_max - 1 hodina. Váže se na plazmatické bílkoviny o 97% (aktivní metabolit o 70%). Je aktivně metabolizován (99%) za účasti specifického izoenzymu CYP3A4 systému cytochromu P450 již při „prvním průchodu“ játry za tvorby dvou hlavních metabolitů - aktivního analogu karboxylové kyseliny (má 1/3 aktivity terfenadinu) a neaktivního dealkylovaného derivátu. Po jedné perorální dávce 60 mg C._max aktivního metabolitu v plazmě je dosaženo za 2,5 hodiny a je 263 ng / ml, T_1/2 distribuce - 3-4 hodiny. Terapeutická hladina léčiva a jeho aktivního metabolitu v plazmě se udržuje po dobu 12-24 hodin. Vylučování aktivního metabolitu je dvoufázové: T_1/2 počáteční fáze - 3,5 hodiny, závěrečná - 6 hodin.60% podané dávky se vylučuje stolicí (50% - ve formě aktivního metabolitu, 2% - nezměněno, zbytek - ve formě neidentifikovaných metabolitů) a asi 40% ledvinami ( 16% - aktivní metabolit, 12% - dealkylovaný metabolit a 12% - neidentifikované deriváty). T_1/2 terfenadin - 8,5 hodiny. Aktivní metabolit se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. V případě zhoršené funkce jater klesá rychlost tvorby aktivního metabolitu a Cl, zvyšuje se obsah nezměněného terfenadinu v krvi, při opakovaném podávání je možná kumulace. U starších pacientů může dávka aktivního metabolitu 120 mg Cl klesnout o 25%.

Aplikace látky terfenadin

Sezónní alergická rýma, alergická konjunktivitida, chronická idiopatická kopřivka, atopický ekzém, kontaktní dermatitida, vyrážka; svědění způsobené poškozením jater; angioedém; alergické reakce způsobené léky, jídlem, kousnutím hmyzem; bronchiální astma a nachlazení (jako součást komplexní terapie), prevence alergických reakcí na zavedení rentgenových kontrastních látek.

Kontraindikace

Přecitlivělost, hypokalémie, hypomagnezémie, prodloužení QT intervalu na EKG, těžká jaterní dysfunkce, dětství (tablety - do 6 let, suspenze - do 3 let).

Omezení použití

Těhotenství, kojení.

Aplikace během těhotenství a kojení

Možná, pokud očekávaný účinek terapie převáží potenciální riziko pro plod a novorozence.

Kategorie akcí FDA C..

Nežádoucí účinky látky terfenadin

Z nervového systému a smyslových orgánů: slabost, bolest hlavy, závratě, poruchy spánku, ospalost, nervozita, deprese, mdloby, křeče, parestézie, rozmazané vidění.

Z kardiovaskulárního systému a krve: palpitace, prodloužení QT intervalu, ventrikulární tachyarytmie, torsades de pointes, extrasystola, ventrikulární fibrilace, srdeční zástava, hypotenze, porucha hematopoézy (únava nebo slabost, bolest v krku, horečka, krvácení nebo krvácení) ), trombocytopenie.

Ze zažívacího traktu: suchost ústní sliznice, zvýšená chuť k jídlu, dyspeptické příznaky, nevolnost, zvracení, břišní diskomfort, změna frekvence stolice, cholestáza, žloutenka, hepatitida.

Z dýchacího systému: suchost sliznic nosu a krku, kašel, bolest v krku, bronchospazmus, krvácení z nosu.

Z urogenitálního systému: časté močení, dysmenorea.

Na pokožce: vyrážka, ekzém, řídnutí vlasů, alopecie, fotocitlivost.

Alergické reakce: kopřivka, angioedém, anafylaxe.

Jiné: třes, galaktorea, pocení, zvýšené hladiny transamináz.

Interakce

Inhibitory systému cytochromu P450 mohou zvyšovat koncentraci terfenadinu v krvi a způsobit prodloužení QT intervalu s rizikem vzniku život ohrožujících komorových tachyarytmií. Makrolidy (erythromycin, klarithromycin, josamycin atd.), Inhibitory absorpce neuronů serotoninu (fluvoxamin, citalopram, paroxetin atd.), Mibefradil a imidazolová antimykotika (ketokonazol, itrakonazol, zvýšení ungonazolu atd.) (kombinované použití se nedoporučuje). Blokátory kalciových kanálů, antiarytmika třídy I a III, antihistaminika zvyšující QT interval, chinin, trimethoprim, sparfloxacin, cisaprid, tricyklická antidepresiva, antipsychotika, lithiové přípravky, inhibitory HIV proteázy (indinavir, ritonavir, saquinavirlokami), nelfina, probukol, antivirotika (ritonavir, indinavir atd.) zvyšují riziko prodloužení QT intervalu a zvýšené toxicity. Nezvyšuje inhibiční účinek benzodiazepinů a alkoholu na centrální nervový systém. Kompatibilní s bronchodilatátory.

Předávkovat

Příznaky: sucho v ústech, nevolnost, zvracení, bolest hlavy, závratě, zmatenost; v dávce 360 ​​mg a vyšší - hypotenze, synkopa, ventrikulární arytmie, prodloužení QT intervalu, extrasystoly, ventrikulární fibrilace, srdeční zástava.

Léčba: výplach žaludku, vyvolání zvracení, předepisování adsorpčních látek, solná laxativa, sledování srdeční aktivity s kontrolou QT intervalů (nejméně 24 hodin), symptomatická a podpůrná léčba. V případě potřeby - zavedení tekutiny (IV), antiarytmické léky, které neprodlužují QT interval, hypertenzní léky, kyslíková terapie; v případě těžkých srdečních arytmií - instalace kardiostimulátoru (dočasná). Užívání adrenalinu a analeptik se nedoporučuje. Hemodialýza je neúčinná.

Cesta podání

Bezpečnostní opatření pro terfenadin

Nedoporučuje se užívat drogu před spaním. Během léčby se vyvarujte pití grapefruitového džusu (může inhibovat metabolismus).

Terfenadin

Chemický název

Chemické vlastnosti

Terfenadin je derivát piperidinu. Má vzhled bílého nebo bílého krystalického prášku s určitým odstínem, který je špatně rozpustný ve vodě. Snadno rozpustný v alkoholech a chloroformu.

farmaceutický účinek

Farmakodynamika a farmakokinetika

Terfenadin selektivně blokuje periferní receptory H1-histaminu. Zabraňuje výskytu křečí hladkého svalstva, rozvoji bronchiální obstrukce, expanzi kapilár, zvýšení jejich propustnosti, rozvoji Quinckeho edému, svědění, erytému. Účinek užívání léku je pozorován 60-120 minut po, dosáhne svého maxima po 3,5 hodinách a trvá 12 hodin. Lék blokuje příznaky alergické rýmy, zmírňuje výtok z nosu, slzení, zmírňuje svědění. Produkuje slabý anticholinergní účinek, blokuje draslíkové kanály kardiomyocytů. Nezpůsobuje slabost a ospalost, nebrání práci centrálního nervového systému. Látka snižuje pravděpodobnost vzniku bronchospasmu s hyperventilací plic a zvýšenou fyzickou aktivitou.

Zvýšení plazmatické koncentrace terfenadinu způsobené předávkováním, onemocněním jater a kombinací s některými léky může vést k prodloužení QT intervalu a rozvoji kardiovaskulárních onemocnění. Látka nemá mutagenní a karcinogenní účinek na tělo, neovlivňuje plodnost.

Stupeň systémové absorpce nezávisí na příjmu potravy. Asi 70% užívaného léku je absorbováno, což lze určit 30 minut po užití. Maximální koncentrace je dosaženo za hodinu. Látka a její metabolity mají vysoký stupeň asociace s plazmatickými proteiny, 97%, respektive 70%. Metabolismus probíhá za účasti systému cytochromu P450, tvoří se hlavní metabolity analogu karboxylové kyseliny a neaktivní dealkylovaný derivát. Terapeutická hladina léčiva a jeho metabolitů zůstává v těle po dobu 12 hodin denně.

Látka se vylučuje stolicí a močí. Poločas je 8,5 hodiny. Pokud jsou játra nefunkční, zvyšuje se plazmatická koncentrace léčiva; při opakovaném podávání se může v těle hromadit.

Indikace pro použití

Látka je předepsána k léčbě:

• sezónní alergická rýma;
• alergická konjunktivitida;
• atopický ekzém, chronická kopřivka;
• kontaktní dermatitida, alergické kožní vyrážky;
• svědění v důsledku onemocnění jater;
• Quinckeho edém;
• alergické reakce na léky, potraviny, kousnutí;
• nachlazení a bronchiální astma (komplexní léčba).

Nástroj se používá k prevenci alergie na rentgenové kontrastní látky.

Kontraindikace

Nástroj je kontraindikován pro přijetí:

• s hypokalemií, alergiemi;
• hypomagnezémie;
• pacienti s prodlouženým QT intervalem;
• se závažným onemocněním jater;
• děti do 6 nebo 3 let (tablety, suspenze).

Vedlejší efekty

Terfenadin může způsobit následující nežádoucí reakce:

Terfenadin, návod k použití (metoda a dávkování)

Lék je předepisován interně. U dětí od 12 let a dospělých pacientů je denní dávka 120 mg denně, v jedné nebo dvou dávkách. Maximální denní dávka = 480 mg.

Je nutné upravit dávkování pro děti od 6 do 12 let, předepsat 30 mg dvakrát denně. Dávku lze také vypočítat z poměru 2 mg na kg tělesné hmotnosti.

Předávkovat

V případě předávkování jsou pozorovány: nevolnost, sucho v ústech, bolesti hlavy, zvracení, zmatenost, závratě. Po užití více než 360 mg se u pacienta rozvine hypotenze, ventrikulární arytmie, synkopa, extrasystol, prodloužení QT intervalu, srdeční zástava.

Jako terapie: žaludek je umyt, jsou předepsány adsorbenty, solná laxativa, je kontrolována srdeční funkce, provádí se podpůrná a symptomatická léčba. Zobrazují se intravenózní tekutiny, užívají se antiarytmické léky, léky na snížení krevního tlaku, při závažných poruchách srdečního rytmu je nainstalován dočasný ovladač.

Interakce

Lék nelze kombinovat s přípravkem Refralon, což může vést k rozvoji polymorfní komorové tachykardie.

speciální instrukce

Nástroj lze použít, pokud je požadována zvýšená koncentrace. Nedoporučuje se řídit auto nebo jiný dopravní prostředek.

Grapefruitový džus může zpomalit metabolismus léku.

Nedoporučujeme užívat léky před spaním.

Pro děti

U dětí se denní dávka upravuje v závislosti na hmotnosti a věku.

Během těhotenství a kojení

Tento léčivý přípravek je kontraindikován u těhotných žen a při kojení.